在BELIEVE临床试验中，罗特西普治疗第13~24周期间未达到红细胞（RBC）输注负担（TB）降低≥33%的-地中海贫血患者持续治疗的获益
Antonio Piga13 , Maria Domenica Cappellini1 , John B. Porter2 , Olivier Hermine3,4 , Kevin H. M. Kuo5 , Thomas D. Coates14,15 , Antonis Kattamis6 , Farrukh Shah7 , Abderrahim Khelif8 , Yesim Aydinok9 , George Zhang10 , Jeevan K. Shetty11 , Dimana Miteva11 , Tatiana Zinger11 , Luciana Bueno12 , Aylin Yucel10 , Derek Tang10 , Ali T. Taher12
1. Fondazione IRCCS Ca’ Granda Policlinico Hospital, University of Milan, Milan, Italy
2. University College London, University College London Hospitals, London, United Kingdom
3. Imagine Institute, INSERM U1163, University of Paris, Paris, France
4. Department of Hematology, Necker Hospital, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paris, France
5. Division of Medical Oncology and Hematology, Department of Medicine, University Health Network, Division of Hematology, Department of Medicine, University of Toronto, Toronto, ON, Canada
6. First Department of Pediatrics, National and Kapodistrian University of Athens, Athens, Greece
7. Department of Haematology, Whittington Health NHS Trust, London, United Kingdom
8. Farhat Hached Teaching Hospital, Sousse University, Sousse, Tunisia
9. Department of Pediatric Hematology and Oncology, Ege University, Izmir, Turkey
10. Bristol Myers Squibb, Princeton, NJ, United States
11. Celgene International Sàrl, a Bristol-Myers Squibb Company, Boudry, Switzerland
12. Department of Internal Medicine, American University of Beirut Medical Center, Beirut, Lebanon
13. University of Turin, Turin, Italy
14. USC Keck School of Medicine, Los Angeles, CA, United States
15. Children's Center for Cancer and Blood Diseases, Children's Hospital Los Angeles, Los Angeles, CA, United States
β-地中海贫血是一种以贫血和无效红细胞生成为特征的疾病。按照合理计划输注红细胞（RBCT）是贫血治疗的主要手段，但其代价是进行性铁过载和铁相关并发症。III期双盲随机安慰剂对照临床试验BELIEVE研究（NCT02604433）评估了首个促红细胞成熟剂罗特西普用于需要RBCT的β-地中海贫血成人患者的安全性和有效性。与安慰剂相比，罗特西普可明显降低患者的TB [主要终点为治疗第13~24周期间RBCT较基线时降低≥33%且RBC输注减少≥2单位]。根据研究方案，未达到主要终点的患者被定义为“治疗无应答患者”。尚不清楚该组患者继续接受罗特西普治疗能否获益。
本文旨在未达到主要终点的患者中评估罗特西普持续治疗能否带来获益。
BELIEVE研究纳入年龄≥18岁的β-地中海贫血或血红蛋白（Hb）E/β地中海贫血（同时存在β-地中海贫血突变和/或α-珠蛋白增殖基因的患者也允许入组）且需要定期输注RBC（定义为随机分组前24周内输注6~20单位RBC且无>35天的无输血期）的患者。以2:1的比例对患者进行随机分组，分别给予罗特西普1.0 mg/kg（允许剂量上调至1.25 mg/kg）或安慰剂每3周一次皮下注射，治疗48周（双盲阶段）。两组患者持续接受最佳支持治疗，包括RBCT以维持目标Hb水平，以及根据铁过载水平接受铁螯合治疗。在本分析中，治疗第13~24周未达到主要终点的患者随访至48周。数据截止日期为2019年7月1日。
在接受罗特西普治疗的224例患者中，177例（79%）未完全达到主要终点，被定义为“治疗无应答患者”。其中163例治疗无应答患者在第25~48周期间持续接受罗特西普治疗，112例（68.7%）后续RBCT单位数较基线时有所降低，而安慰剂组中该比例为26.8%（26/97）。在第25~48周期间，罗特西普治疗无应答患者RBC输注单位数较基线时平均降低1.85单位/24周，安慰剂组平均升高0.21单位/24周。在第25~48周期间，罗特西普治疗无应答患者RBC输注次数平均降低0.38次/24周，安慰剂组平均升高0.14次/24周。
罗特西普治疗无应答患者中，1~48周中任意12周期间RBCT单位数较基线时降低≥33%的患者比例为73%（119/163），而安慰剂组中该比例为34.0%（33/97）。罗特西普治疗无应答组和安慰剂组中达到RBCT单位数较基线时降低≥50%的患者比例分别为38.0%（62/163）和6.2%（6/97）。
在第25~48周期间，罗特西普无应答组中59.5%（97/163）的患者血清铁蛋白（SF）水平较基线时降低，安慰剂组中该比例为37.1%（36/97）。罗特西普无应答患者SF较基线时的平均降幅为203.34 mg/L（降低8.07%）。在103例基线时平均SF≥1,000 μg/L的无应答患者中，20例（19.4%）在第25~48周期间平均SF降至<1,000 μg/L。
在BELIEVE研究中未达到主要终点的β-地中海贫血患者，即定义为对罗特西普治疗无应答患者，大多数可从持续治疗中获益。这些患者输注的RBC单位数和输注次数均减少，SF水平也有所降低。
